Informer et soutenir Lutter contre le lymphome

Notre forum

Faire un don

Les CAR-T cells

Les CAR-T cells (ou cellules CAR-T) constituent une nouvelle forme d’immunothérapie en plein développement. Elle repose sur la modification génétique des propres lymphocytes T d’un patient afin que ceux-ci soient en mesure de reconnaître et détruire les cellules cancéreuses. Deux médicaments de ce type sont désormais disponibles en France. Le point sur cette approche thérapeutique avec le Pr Catherine Thieblemont, chef du service d’Hématologie de l’Hôpital Saint-Louis à Paris.

 

Congrés Cell Innovation Therapy 360° (Mai 2019) - Dr Emmanuel Bachy - CH Lyon-Sud

Que sont exactement les CAR-T cells ?

CAR-T cells signifie cellules T à récepteur antigénique chimérique (chimeric antigen receptor). Le principe de cette immunothérapie consiste dans un premier temps à prélever chez un patient des lymphocytes T, des globules blancs qui jouent un rôle majeur au sein du système immunitaire, le système de défense de l’organisme. Ce sont les lymphocytes T qui identifient et détruisent toutes les cellules reconnues étrangères à l’organisme, que ce soient des bactéries, des virus ou des cellules cancéreuses. Les lymphocytes T prélevés sont ensuite modifiés génétiquement pour qu’ils expriment à leur surface une protéine chimérique (c’est-à-dire créée artificiellement) spécifique. Celle-ci leur permet alors de reconnaître les cellules cancéreuses, d’une part, et de s’activer pour détruire ces mêmes cellules cancéreuses. Une fois modifiés, les lymphocytes T sont réinjectés au patient.

Comment les lymphocytes T sont-ils modifiés ?

L’objectif est d’introduire au sein du génome des lymphocytes T un nouveau gène qui va conduire les lymphocytes à produire la protéine chimérique souhaitée. Pour cela, plusieurs procédés existent. L’un d’eux consiste à utiliser un virus, lui-même modifié, qui infecte les lymphocytes T et qui introduit dans leur génome le gène de la protéine chimérique. D’autres techniques sont possibles, par exemple de recourir à un outil appelé CRISPR Cas9. Cet outil d’ingénierie du génome permet de couper l’ADN à des endroits précis et d’y introduire des gènes ou d’en inactiver d’autres. Dans le cas présent, on s’en sert pour intégrer le gène de la protéine chimérique.

La protéine chimérique est-elle la même pour tous les CAR-T cells ?

Non, elle dépend de la maladie ciblée. Pour les lymphomes, jusqu’à présent, c’est une protéine qui cible le récepteur CD19 présent à la surface des lymphocytes B, les cellules à l’origine de la maladie. Pour d’autres hémopathies, la protéine utilisée cible un autre antigène des cellules cancéreuses.

Quelle est l’action de la protéine chimérique ?

Elle se situe de part et d’autre de l’enveloppe du lymphocyte T. Sa partie extérieure permet au lymphocyte de reconnaître le récepteur CD19 des cellules cancéreuses. La partie intérieure a pour mission d’activer le lymphocyte pour qu’il agisse contre les cellules cancéreuses et les détruise.

Pour quels types de lymphomes des médicaments CAR-T cells sont-ils actuellement disponibles ?

Les deux CAR-T cells disposant aujourd’hui d’une autorisation de mise sur le marché (AMM), Yescarta® et Kymriah®, sont indiqués pour le traitement du lymphome diffus à grandes cellules B réfractaire ou en rechute chez des patients qui ont reçu au moins deux traitements préalables. Yescarta® est également autorisé contre le lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B réfractaire ou en rechute, toujours après deux traitements préalables. Ce sont donc des médicaments qui sont aujourd’hui utilisés en 3e ligne. Des essais cliniques sont par ailleurs en cours avec ces médicaments pour le traitement du lymphome du Manteau et le lymphome folliculaire, là encore en 3e ligne. Un essai évalue un traitement par CAR-T cells pour le traitement du lymphome diffus, mais cette fois en 2e ligne.

Comment se déroule concrètement le traitement avec des CAR-T cells ?

Dans un premier temps, les lymphocytes T du patient sont prélevés par un procédé appelé leucaphérèse. Après un contrôle de leur qualité, ces lymphocytes sont envoyés à un laboratoire spécialisé qui procède à la modification génétique. Les lymphocytes modifiés expriment le nouveau récepteur et se multiplient, toujours en laboratoire. Ils sont ensuite envoyés au centre du patient. Ce dernier reçoit une chimiothérapie pendant trois jours afin d’affaiblir le système immunitaire et limiter le risque de rejet des lymphocytes modifiés. En éliminant une partie des lymphocytes naturels de l’organisme, cette chimiothérapie vise également à favoriser la multiplication des lymphocytes modifiés. Ceux-ci sont alors administrés au patient au cours d’une unique perfusion. Le patient reste hospitalisé pendant au moins une dizaine de jours pour être surveillé de façon très rapprochée.

Quel est le délai nécessaire pour obtenir des CAR-T cells ?

Aux États-Unis, le délai entre la collecte et la réinjection des lymphocytes T est actuellement de 17 jours. Dans notre expérience à l’hôpital Saint-Louis, le délai entre la validation de l’ATU et la réception des cellules dans les hôpitaux est de 45 jours en médiane, avec des extrêmes allant de 29 à 129 jours. Les lymphocytes sont actuellement tous modifiés aux États-Unis. Pour des patients dont la maladie est très agressive, de tels délais sont un réel problème. Deux patients sont d’ailleurs décédés dans le service avant d’avoir pu recevoir leurs CAR-T cells ! Les laboratoires qui produisent ces médicaments sont en train d’ouvrir des plateformes de production en France et dans des pays limitrophes. J’espère que cela permettra de réduire les délais prochainement.

Quelle est l’efficacité obtenue actuellement avec ces traitements ?

Dans les essais cliniques réalisés jusqu’à présent, on observe qu’entre 40 % et 50 % des patients présentent une réponse complète six mois après l’administration des CAR-T cells. Chez les patients répondeurs, dans l’essai avec le suivi le plus long, 80 % n’ont présenté aucun signe de progression au bout de deux ans. C’est un résultat assez exceptionnel chez des patients avec une maladie agressive et lourdement prétraités. Mais une partie des patients ne répondent pas ou rechutent rapidement. Dans notre expérience à Saint-Louis, nous obtenons des résultats similaires. Il convient de souligner que le nombre de patients traités, que ce soit lors des essais ou en « vie réelle », est encore limité. Donc, il faut rester prudent.

Quels sont les principaux effets indésirables associés aux CAR-T cells ?

Ce ne sont pas des médicaments anodins, la quasi-totalité des patients traités présentent des effets indésirables sérieux. Deux effets indésirables très spécifiques surviennent à court terme. Il y a d’abord ce que l’on appelle le syndrome de relargage cytokinique, qui se produit le plus souvent trois à neuf jours après l’injection des lymphocytes modifiés. Ceux-ci entraînent, par réaction du système immunitaire, une grande production de cytokines, des substances qui servent à la communication entre les cellules. Cela provoque des symptômes tels que de la fièvre, des frissons, une hypotension, des vertiges, des maux de tête. Ce syndrome peut s’accompagner aussi d’une insuffisance rénale, hépatique, pulmonaire ou cardiaque parfois sévère, pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Des effets indésirables neurologiques peuvent également se produire, en général plutôt à partir du 5e jour après l’administration des CAR-T cells. Ce sont par exemple des convulsions, des tremblements, des états de confusion, des difficultés d’élocution, des pertes de connaissance. Enfin, la chimiothérapie pré-injection entraîne une aplasie, avec un risque d’infection grave. La surveillance des patients après le traitement par CAR-T cells est très rigoureuse, en lien avec une équipe de réanimation. C’est pour cette raison que seuls des centres agréés sont aujourd’hui autorisés à administrer ces médicaments. Il faut que les médecins et le personnel soignant soient formés et disposent des ressources nécessaires pour la surveillance et la prise en charge des patients.

Quels sont les principaux axes de recherche actuels sur les CAR-T cells ?

Les recherches visent à déterminer la place de ces médicaments dans les stratégies thérapeutiques. Aujourd’hui, ils sont autorisés en 3e ligne. Des essais sont en cours pour savoir s’ils présentent un intérêt en 2e ligne, voire en 1re ligne de traitement. D’autres essais évaluent les CAR-T cells en association avec des thérapies ciblées, l’ibrutinib et le lénalidomide en particulier. L’idée est de voir si ces associations améliorent l’efficacité du traitement. Des travaux sont par ailleurs en cours pour identifier des marqueurs prédictifs de la réponse à ces médicaments, afin de mieux cibler les patients susceptibles d’en bénéficier. Enfin, des recherches sont menées sur des allo-CAR-T cells, c’est-à-dire issus de lymphocytes T de personnes non malades. Cela pourrait permettre de faciliter la production de ce type de médicament. Mais il faut s’assurer qu’il n’expose pas à des phénomènes de rejet comme on peut en observer avec les allo-greffes.

Les CAR-T cells autorisés

Deux CAR-T cells disposent d’une AMM en France pour le traitement de lymphomes :

  • Axicabtagene ciloleucel (AxiCell) des laboratoires Kite Pharma et Gilead. Il est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) et de lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B (LMPGCB) réfractaire ou en rechute, après au moins deux lignes de traitement systémique. Il est commercialisé depuis le début de l’année 2019, après avoir été délivré auparavant dans le cadre d’une Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU) pendant six mois. Dans l’attente d’une fixation officielle de son prix (les négociations sont en cours), le médicament est actuellement vendu 350 000 €.
  • Tisagenlecleucel (TisaCell) du laboratoire Novartis. Il est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) en rechute ou réfractaire après la deuxième ligne ou plus d’un traitement systémique. Il est actuellement délivré dans le cadre d’une ATU au prix de 320 000 € par patient.

Les centres agréés en France

À l’heure actuelle, six centres sont agréés par le laboratoire Gilead pour délivrer "AxiCell" (hors essais cliniques) : l’hôpital Saint-Louis (AP-HP) à Paris, le CHU de Lille, le CHU de Montpellier, le CHU de Nantes, l’Hôpital Civil Lyon-Sud à Pierre-Bénite et l’Institut Paoli-Calmettes à Marseille.

Concernant "TisaCell", trois centres sont habilités à le prescrire dans le cadre de l’ATU : l’hôpital Saint-Louis (AP-HP) à Paris, l’hôpital Robert-Debré (AP-HP) à Paris et l’Hôpital Civil Lyon-Sud à Pierre-Bénite.

L’Institut National du Cancer (INCa) doit prochainement définir les critères qui permettront à d’autres centres hospitaliers en France d’utiliser les CAR-T cells.

Congrès de American Society of Hematology (Décembre 2018) - Pr Roch Houot - CHU de Rennes

Congrès de l'American Society oh Hematology (Décembre 2018) - Pr Catherine Thieblemont - Hôpital Saint Louis

 

Dernière mise à jour le 23/05/2019 à 18:10

Devenez bénévoles !
Retrouvez-nous sur notre blog

Association de malades atteints d'un lymphome ou cancer des ganglions, une forme de cancer du sang touchant certains globules blancs, les lymphocytes.
Agrément au niveau national d'association représentant les usagers dans les instances hospitalières ou de santé publique, par arrêté du 6 juin 2018 (JO du 15 juin 2018).

Retour en haut de page
Fermer
Enquête Accès aux soins 2019
Retrouvez l'analyse de l'enquête "Accès aux soins" 2019, à laquelle ont répondu plus de 1600 patients et proches et plus de 60 hématologues.
Rapport